子宫与绝育，“女人健康”的囚犯等待着出口
出品丨虎嗅医疗组
作者丨苏北佛楼蜜
题图丨Unsplash
8月1日，刘诗雯退赛的音讯让咱们在乒乓球国家队奋战奥运的热血中宣布一声叹气。
7月27日，集体决赛跳马项目之后，西蒙·拜尔斯（Simone Biles），这个美国历史上最成功的体操选手遽然作出令人震惊的决议，退出女子集体决赛，并称自己必须将焦点放在自己的健康上。
她们在对外发声中不谋而合的说到了两个词汇——伤痛，健康。
当咱们说到女人健康时，咱们会说些什么？
外界的榜首反响多环绕女人独有的生理结构以及被赋予的人物上——生殖和生育，用健康的子宫孕育生命，是女人健康时刻紧扣的主题，母亲不是一种身份，而是一种责任。
这让女人健康这一概念在庞大的布景下又被挤压在四下无人的逼仄旮旯，子宫和生育就能够包含女人健康的悉数了吗？当然不是，子宫仅仅其间的子集。
由于科学研讨仍有大片无人之境需求探究，直接影响了制药厂商们的研制热心，这一子集在略显为难的境地中“无人知晓”着。科学家和药厂们多将目光安顿在男性常见的疾病中，如心脑血管疾病，而对女人多发的子宫及其他病变所给予的重视总是略显单薄。
这背面首要原因是什么？直视女人健康这一词汇，人类的眼睛里又倒映着什么？
子宫，女人健康的榜首个暗室
国际上超越八分之一的人口患有一种或许导致痛苦、很多出血和生育才能下降的疾病——子宫良性肌瘤或纤维瘤的良性肿瘤，子宫肌瘤会让女人身体虚弱，而依托手术切除子宫是现在首要的医治办法之一。
但是，相对而言，子宫肌瘤很少遭到科学家的重视，无论是在学术界仍是在制药公司。这种状况的底子原因是几十年来医师们一直争论不休，咱们还不确认怎么最好地医治患病的女人。
不幸的是，子宫肌瘤仅仅是许多未被研讨的健康问题之一。临床和临床前研讨都倾向于重视男性：参加心血管疾病相关临床试验的人中只要三分之一是女人，对2014年宣布在六种期刊上的神经科学研讨的剖析发现，其间40%只运用了雄性动物。
但是，8月5日宣布在Nature杂志上的两项研讨和一篇专题报道会集展现了女人健康研讨的成果，以及对更多研讨的需求。
一项研讨探讨了子宫肌瘤的分子来源，并发现了一种潜在的肿瘤构成机制。经过进一步研讨，针对这一进程中的要害分子人物的药物能够供给新的医治计划。
另一项研讨采用了多学科的办法来研讨卵巢老化的遗传机制和流行病学要素，这导致了绝经和生育才能的损失。女人阅历绝经的年纪差异很大，而且生育才能或许在绝经开端前十年就急剧下降，这项作业扩展了导致前期卵巢老化的基因名单，并指出了DNA修正机制对女人绝经年纪起到了重要效果。
榜首项研讨中，科学家经过计算发现全球有超越70%的女人在50岁时有患子宫壁良性肿瘤的危险(ULs)。
现在，咱们共发现了至少三种彼此排挤的子宫壁良性肿瘤，区别的办法由它们内涵基因骤变的不同导致。
此前咱们曾在文章中聊过癌症诱发的首要原因，本质上，肿瘤细胞是正常细胞的一次发育“脱轨”，不良基因骤变，导致正常成长的体细胞具有了反常增殖的“坏习惯”，子宫壁良性肿瘤也不破例。
其间骤变的基因有特定的点位，概率占比也有所不同，例如，那些有MED12基因骤变的子宫壁良性肿瘤占比到达70%；HMGA2被激活的占比为15%，FH点位骤变的肿瘤占比最小，仅为1%。
（注：MED124，HMGA2及FH仅为基因骤变点位的称号，换句话说，也能够把他们了解成A、B、C三点）
但是，有一部分子宫壁良性肿瘤并不存在上述任何改动。为了更全面地描绘分子学状况，研讨人员运用各种分子技术研讨了728名女人的2263个肿瘤基因组。
他们发现，分组中后一组中近40%的肿瘤显现出HMGA1的高表达，更风趣的是，作者还在一片不知道的汪洋大海中发现了一个曾经未被描绘的肿瘤亚类，还发现暗地的黑手——编码构成SRCAP复合体的蛋白质的基因。（SRCAP复合体参加了细胞核中遗传物质的重塑）
咱们都知道，DNA在细胞核中以染色质的办法被包装起来，DNA链被包裹在蛋白质中心周围，每个中心由八个组蛋白亚单位组成，构成染色质的结构单元，称为核糖体。SRCAP复合物的首要效果是调理染色质的结构而不改动DNA碱基的序列。
类似于在不改动基因的前提下，影响蛋白质的组成。具体来说，它催化能够组蛋白变体H2A.Z归入染色质，H2A.Z参加基因转录的调理，保护基因组的完整性和DNA修正，而它的过量表达会诱发多种癌症——子宫壁良性肿瘤便是其间之一。
子宫壁良性肿瘤构成的分子机制，能够看出，SPACP复合蛋白的基因一旦发生不良骤变，蝴蝶效应随即呈现，并影响着肿瘤的构成进程，图源：Nature
因而，作者研讨了储存在英国生物库中的25,506名女人基因组，他们发现SPCAP复合蛋白基因中的两个点位——YEATS4、ZNHIT1所编码的蛋白质功用的骤变是诱导癌症发生的首要原因。
值得留意的是，在这两个集体中，YEATS4、ZNHIT1基因骤变的占比远高于上文说到的FH骤变（占比1%），要知道众所周知，FH骤变使女人简单患子宫壁良性肿瘤的重要原因。
但是一些问题依然存在，尽管在没有SRCAP复合体骤变的肿瘤亚群中存在一些H2A.Z改动的趋势，但其背面的机制依然是不知道的。即便在SRCAP改动的肿瘤中，具体了解子宫壁良性肿瘤为什么会因H2A.Z-染色质结合削弱而发生，对咱们来说也是不知道的。
此外，SRCAP复合物基因现在不是临床测序检测的方针，因而将这些发现转化为惯例的临床实践或许也是一个巨大的应战。
绝经和绝育，一场“生育寿数”的精力割礼
每一个女人都会阅历更年期，它意味着女人体内另一个重要器官——卵巢的功用损失，持久随同的月经周期永久的中止了。
它发生在女人47至52岁之间，但大约4%的女人在45岁乃至40岁之前就开端阅历更年期及绝经，更年期提早背面，原发性卵巢功用不全正在作怪。
绝经时刻决议着女人概念上的生育寿数，假如咱们能够猜测更年期将在何时发生，将使女人及其伴侣在挑选何时生育方面具有更大的灵活性，最重要的是，女人能尽早发现本身卵巢是否现已发生病变。
科学家们为此研讨了猜测和医治前期更年期背面躲藏的生物学隐秘。
天然绝经年纪（ANM）是由非遗传要素和遗传要素的杂乱互动决议的，与天然绝经年纪提早有关的非遗传要素包含儿童时期营养不良和吸烟，而超重则与天然绝经年纪推延休戚相关。
遗传要素对绝经时刻的影响巨大，有科学家以为，遗传影响绝经的或许性或许有50%左右。曩昔的遗传学研讨标明，DNA损害反响（DDR）机制在绝经时刻中起到很大的影响，这一分子进程乃至影响着卵细胞的生成。
研讨人员对40至60岁之间发生天然绝经的女人进行了迄今为止最大规划的遗传剖析，测验了整个基因组中数百万个常见的遗传变体与其的相关，其间，遗传血缘的差异或许会对成果发生巨大影响，因而剖析开始只限于20万名欧洲血缘的女人，该样本中约有一半来自英国生物库。
他们发现，基因组中有290个独立区域含有与天然绝经年纪相关的常见遗传变异，比曾经的成果添加了五倍。每个变体对ANM的影响从十分小（3.5周）到相当大（1.5年）不等。
这一开始剖析的成果与他们剖析的另一个（非英国生物银行）数据集的成果高度一致，该数据集包含约30万名女人（其间包含10万名东亚血缘女人），大多数上述变体也与ANM有关，尽管变体的影响程度与在欧洲血缘女人身上看到的不同。
也便是说 ，在一个种族集体中能精确猜测天然绝经年纪的基因测验，在另一个种族集体中或许并不精确。
总的来说，这些遗传数据标明，DNA损害进程在天然绝经年纪中起到的影响比咱们之前所意识到的更大。前期的研讨标明，给怀孕的小鼠喂养高脂肪、高糖分的饮食会导致其雌性子孙的生殖潜力下降。研讨人员在35个评价的DNA损害成都相关基因中发现，有2个基因（Dmc1和Brsk1）在高糖、高脂饮食小鼠雌性子孙的卵巢安排中的表达改动。
这标明母体饮食能够影响子孙的DNA修正才能，但是，研讨人员没有测验这两个基因的表达改动对卵巢老化的影响。
随后，作者会集研讨了两个DNA损害相关基因——CHEK2和CHEK1，它们调控着各式各样的DNA修正进程。当卵巢中卵细胞DNA损害时，CHEK1基因会促进对卵细胞DNA损害的修正，而CHEK2基因则直接损坏受损的卵细胞。（如下图a）
操作DNA损害反响的基因会影响生殖寿数，图源：Nature
经过对小鼠上对这两个基因进行进一步研讨，他们还发现过表达CHEK1基因，或敲除CHEK2基因，都能够使小鼠的生殖寿数延伸约 25%，这相当于人类多了10年可生育年纪。
敲除小鼠的CHEK2可削减卵巢退化，在相当于小鼠绝经期年纪的动物中，添加了卵巢对荷尔蒙影响的反响，一起缺少Chek2的小鼠的受精率、胚胎发育和产仔数并不遭到影响。
CHEK1是胚胎发育所需求的，它在卵细胞中的特异性失活会导致女人不孕。相比之下，引进一个额定的CHEK1复制会让晚年小鼠的卵巢储藏添加（如上图b）。因而，约束卵细胞的损坏或上调DNA修正进程能够延伸小鼠的生殖寿数。
可见，过表达CHEK1基因发生了几代健康、可育的子孙，但需求留意的是，CHEK2基因一起也是一个抑癌基因，因而，敲除CHEK2基因的办法或许会导致癌症危险升高。因而，过表达CHEK1基因是延伸生殖寿数的更好挑选。
那些CHEK1基因活性更高、CHEK2基因活性更低的女人，她们具有更多的卵子，卵子的寿数也更长，更年期更晚到来，因而具有更长的生殖寿数。那些天然CHEK2基因活性损失的女人，她们均匀比CHEK2基因正常的女人晚3.5年进入更年期。
但推延天然绝经年纪的潜在健康成果又是什么？
科学家创建了一个计算东西，揣度290个与天然绝经年纪相关的基因组区域的变异怎么影响各种健康成果。这种办法显现，“运用基因推迟”天然绝经年纪的每一年中，都会添加激素依赖性癌症的危险，如子宫内膜癌（5%）和雌激素受体阳性的乳腺癌（3.8%）。
相比之下，推迟天然绝经年纪的遗传变异会添加骨密度和削减骨折危险，而不影响心血管疾病或阿尔茨海默病的危险，一起，血脂水平、身体质量或寿数均不会遭到影响。
尽管许多要素决议了生殖年纪的跨度，而且大多数依然是不知道的，但是，科学家的研讨对卵巢老化和天然绝经年纪的遗传分子机制带来了新的视界。
未来，女人在平衡危险和收益后，能够自主、自愿延伸天然绝育年纪，就像现在运用激素替代疗法的状况相同。关于有绝经提早和卵巢损害危险的女人来说，优点或许超越其危险，未来女人或许也能够猜测自己绝经年纪，并考虑挑选延伸生殖年纪的跨度。
疾病中“男女平等”和“男女差异”
这两项研讨都阐明了当女人的健康应战被提上日程时能够获得的开展。但女人健康倡导者正告说，该范畴的开展依然逼仄狭隘，对女人健康和疾病的研讨不该局限于只影响女人的疾病。
2型糖尿病、阿尔茨海默病和心脏病等疾病对男性和女人的影响不同，必须在男性和女人中研讨这类疾病，并认识到确诊、预后和医治或许需求在两性之间有所不同。
例如，心脏病发生是女人和男性的首要杀手，但女人并不总是阅历通常在男性身上看到的 “典型 ”症状。女人在心脏病发生后也更简单呈现血栓，但医师却不太或许给她们开抗凝血药物。
依据英国心脏基金会的陈述，女人在心脏病发生后承受开始误诊的或许性比男性高50%，而且不太或许被开具药物以削减第2次发生的危险。
当涉及到运动时，假如咱们持续以男性的数据作为练习和头部损伤办理的模型，那么女人就会面对严峻的长时刻损伤危险。由于女人阅历的头部损伤和康复的办法与男性十分不同，假如咱们要了解为什么在足球和橄榄球等运动中，女人遭受脑震荡的或许性几乎是男性的两倍，并了解为什么女人从这种损伤中康复的时刻更长，就需求从许多学科进行研讨。
2019年3月，在法国Décines-Charpieu举办的欧足联女子冠军联赛竞赛中，足球运动员头球攻门，图源：Jeff Pachoud/AFP/Getty
到现在为止，依据依旧稀疏，但开始数据显现了大脑中的结构差异。
女人大脑中的轴突有更细的微管，更简单开裂，一起，荷尔蒙的动摇也被以为是原因之一，生物力学也或许起到必定的效果。例如，在橄榄球竞赛中，女人在被击倒时跌倒的办法好像不同，这或许会进步脑震荡的危险，专门为女人规划的练习计划或许有助于减轻这些损伤。
在相关研讨中只运用男性的数据已不能再被承受，而当女人被归入其间时，数据需求按性别分类，并有满足数量的女人参加。最近的一项研讨调查了精英橄榄球运动员的MRI图画，其间包含女人，但在44名精英球员中只要3名是女人。
而赞助检查小组和科学咨询委员会中的女人相对较少，这意味着这些决策者中很少有人对女人的健康需求或研讨距离有直接的个人经历。
自2016年以来，美国国家卫生研讨院要求研讨人员在雄性和雌性动物、安排和细胞中进行临床前研讨，或许供给解说，阐明为什么不适合研讨两种性别。
现在应该由其他赞助者、研讨人员和期刊来扩展这一改动的影响，在出版物中留意陈述特定性别的数据。赞助者也应该加强支撑女人健康和疾病研讨的资源，并盯梢有多少资金用于支撑一切范畴的此类研讨，而不仅仅是妇科疾病。
疾病相同需求“男女平等”，由于关乎生命。
参考文献：
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3.Golezar, S., Ramezani Tehrani, F., Khazaei, S., Ebadi, A. & Keshavarz, Z. Climacteric 22, 403–411 (2019).
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7.Titus, S. et al. Sci. Transl. Med. 5, 172ra21 (2013).
我是本文作者苏北佛楼蜜，人类最终的严厉都该留给生物技术。爱惜一切与你交流的时机，微信：Pinkfloyddddd，欢迎您来。
正在改动与想要改动国际的人，都在
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